Introduzione
La terapia con oppioidi, fondamentale nella gestione del dolore cronico moderato e grave di tipo oncologico e non oncologico, ha portato a un significativo miglioramento della qualità della vita dei pazienti, specialmente quando le terapie antalgiche non-oppioidi non sono risultate efficaci. Gli oppioidi hanno dimostrato un’eccellente efficacia in pazienti affetti da molte condizioni associate a dolore cronico 1-3. Ad esempio, gli agonisti dei recettori degli oppioidi μ (MOR) sono stati utilizzati con successo per il trattamento del dolore lombare 4,5. Alcune evidenze cliniche hanno mostrato come un sottogruppo di pazienti con dolore cronico non oncologico, caratterizzati da una condizione medica ben documentata come causa del dolore, non rispondente ai trattamenti con analgesici non oppioidi e in trattamento con interventi non farmacologici (e.g. fisioterapia e psicoterapia), possa essere trattato efficacemente con oppioidi a lungo termine 6,7. L’ossicodone, un analgesico oppioide con un’elevata biodisponibilità orale e una farmacocinetica prevedibile dipendente dalla dose, ha un’indicazione approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del dolore da moderato a grave 8). L’ossicodone a rilascio immediato (IR), somministrato in combinazione a dose fissa con il paracetamolo (OxyIR/Par), è stato utilizzato nella pratica clinica per oltre 20 anni, dimostrando comprovate efficacia e sicurezza 9,10. Le formulazioni combinate di OxyIR/Par con dosaggi di ossicodone di 5 mg, 10 mg o 20 mg e una dose fissa di 325 mg di paracetamolo potrebbero avere una maggiore utilità per le condizioni di dolore subacuto e cronico, mantenendo il vantaggio della sinergia dei meccanismi antalgici dei due principi attivi e fornendo al contempo una dose giornaliera totale di paracetamolo più sicura 11,12.
I benefici dell’uso a lungo termine degli oppioidi sono tuttavia inevitabilmente associati a un concomitante aumento degli eventi avversi correlati agli oppioidi 13. La stitichezza indotta da oppioidi (OIC) si distingue come uno degli effetti collaterali più comuni e impattanti sulla qualità di vita del paziente 14. L’OIC si verifica a seguito del legame dell’agonista oppioide ai recettori MOR presenti sull’epitelio del tratto gastrointestinale, portando a una riduzione del tono intestinale, a un’attività peristaltica rallentata e a una diminuzione delle secrezioni mucosali, il che può ritardare lo svuotamento gastrico, rallentare il transito intestinale e aumentare l’assorbimento dei liquidi nel tratto gastrointestinale 15,16. Questi effetti gastrointestinali indotti dagli oppioidi possono portare a difficoltà nell’evacuazione delle feci, sforzi eccessivi, feci dure, disagio addominale e gonfiore 17,18. Lo spettro dei sintomi correlati all’OIC influisce negativamente sulla qualità della vita dei pazienti, sulla loro capacità di svolgere le attività quotidiane e sulla loro produttività lavorativa. Questa condizione influisce negativamente anche sugli aspetti psicologici, portando a bassa autostima, isolamento sociale e sentimenti di imbarazzo, rabbia, frustrazione, irritazione, dipendenza, ansia, depressione, impotenza, ossessione e disgusto 19,20. Inoltre, i pazienti con OIC hanno costi sanitari più elevati e richiedono maggiore attenzione medica rispetto ad altri pazienti in terapia con oppioidi senza OIC 14.
Solo pochi studi prospettici hanno incluso tra gli endopoints gli effetti collaterali gastrointestinali (GI), come l’OIC 21-24. Tra gli studi che hanno investigato l’efficacia delle formulazioni orali di OxyIR/Par nel trattamento del dolore, pochi hanno valutato anche l’aspetto della stipsi 25-27. Solo uno studio in aperto di 4 settimane condotto su 33 pazienti con lombalgia e trattati con una combinazione di 2,5-20 mg/325-650 mg OxyIR/Par tris in die ha dimostrato l’efficacia del trattamento, il quale tuttavia risultava associato ai più comuni effetti avversi, prevalentemente di intensità lieve-moderata, quali stipsi (24%), nausea (21%), vomito (9%), sedazione (6%) e sonnolenza (6%) 12. Le stime complessive della prevalenza di OIC variano approssimativamente dal 40% all’80%, a seconda di molti fattori, tra cui età, comorbilità, durata del trattamento, momento della diagnosi e metodo di valutazione 23,24. Tuttavia, la diagnosi non è sempre semplice a causa delle molteplici definizioni descritte nella letteratura; di conseguenza questa condizione è spesso sottodiagnosticata e sottotrattata 28. Per affrontare questo problema, un panel di consenso organizzato nel 2015 dalla American Academy of Pain Medicine Foundation ha esaminato diverse valutazioni e strumenti diagnostici per determinare quali criteri dovrebbero essere utilizzati per definire la OIC. Tra questi vi sono ridotta frequenza dei movimenti intestinali, sviluppo o peggioramento dello sforzo nel defecare, senso di evacuazione rettale incompleta e consistenza delle feci più dura dopo l’inizio degli oppioidi 29. Dopo una diagnosi appropriata, è importante essere in grado di valutare l’OIC in trattamento per determinare se lo stesso stia efficacemente fornendo sollievo dai sintomi gastrointestinali. Gli esiti riportati dai pazienti sono essenziali per raggiungere questo obiettivo. Molte scale di valutazione sono state validate a tale scopo (ad esempio, il Bowel Function Index (BFI) e i questionari Patient Assessment of Constipation Quality of Life (PAC-QoL)) 30. Questi strumenti consentono ai pazienti di descrivere direttamente il loro stato di salute e il funzionamento durante l’esperienza dell’OIC, offrendo ai medici una migliore comprensione dell’impatto che l’OIC ha sulla qualità della vita dei pazienti 30. I pazienti spesso modificano i loro regimi terapeutici o interrompono completamente la terapia con oppioidi a causa degli effetti collaterali, il che porta spesso a un dolore non controllato 15,22,31. Nel 2012 la survey americana National Health and Wellness ha mostrato come i pazienti che hanno modificato la loro terapia a causa dell’OIC, abbiano sostenuto costi significativamente maggiori, associati a molteplici fattori, tra cui interventi chirurgici, visite al pronto soccorso, spese aggiuntive per farmaci e trattamenti sanitari sia tradizionali che non tradizionali per la gestione del dolore 31. Ciò si traduce in un onere considerevole non solo a livello individuale, ma anche per la Società stessa. Pertanto, i trattamenti per l’OIC devono mirare a ridurre i sintomi della stipsi consentendo al tempo stesso ai pazienti di continuare a ricevere un adeguato sollievo dal dolore. I trattamenti di prima linea spesso includono opzioni non farmacologiche come cambiamenti della dieta e dello stile di vita, compreso un aumento nell’assunzione di liquidi e fibre e dell’esercizio fisico 14,32. Inoltre, è possibile utilizzare anche rimedi come emollienti, lassativi e integratori alimentari 30,33. Tuttavia, i meccanismi associati all’OIC sono diversi da quelli associati ad altre forme di stipsi, che non coinvolgono i recettori MOR. Pertanto, sono preferite le strategie di trattamento che inibiscono il legame degli oppioidi ai recettori μ-oppioidi periferici. Il trattamento di seconda linea dell’OIC prevede quindi la modulazione del trattamento con oppioidi combinandolo con un antagonista del MOR ad azione periferica (PAMORA). Questi antagonisti non attraversano la barriera ematoencefalica e quindi non bloccano gli effetti degli agonisti dei recettori μ nel sistema nervoso centrale. Al contrario, bloccano specificamente i recettori μ nel tratto gastrointestinale, ripristinando la funzione del sistema nervoso enterico e migliorando gli effetti avversi gastrointestinali degli oppioidi senza compromettere i loro effetti analgesici 34.
Questo studio clinico osservazionale approfondisce la multifattorialità dell’OIC, cercando di chiarire le implicazioni e i risultati nel mondo reale associati a questo aspetto spesso trascurato della terapia con oppioidi. Valutando i pazienti trattati con la terapia combinata di ossicodone e paracetamolo, vengono esplorati l’incidenza, la gravità e l’impatto della stipsi indotta dall’uso di oppioidi, con l’obiettivo di fornire una visione completa delle sfumature di questa condizione spesso sottovalutata. L’obiettivo è quello di contribuire con risultati basati sull’evidenza che possano informare la pratica clinica, perfezionare gli algoritmi di trattamento e, in definitiva, migliorare la gestione delle persone in terapia con oppioidi per il dolore cronico non controllato.
Materiali e metodi
Il protocollo dello studio prevedeva l’inclusione e il monitoraggio per un periodo di 6 mesi a partire da gennaio 2023, di pazienti affetti da dolore cronico non oncologico non controllato che si sono presentati per la prima volta al nostro ambulatorio. I criteri di inclusione comprendevano la valutazione della storia medica, delle comorbilità, dei motivi per cui ricercavano terapia del dolore in ambulatorio e dei trattamenti terapeutici in corso. La maggioranza dei pazienti (28 su 30) stava già assumendo farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), mentre 2 pazienti utilizzavano paracetamolo per condizioni preesistenti.
Il livello di dolore è stato valutato utilizzando la Scala Numerica del Dolore (NPRS), una misura unidimensionale dell’intensità del dolore negli adulti. Questa scala consiste in una versione numerica segmentata della scala visiva analogica (VAS), dove i pazienti possono identificare l’intensità del dolore tramite un numero da 0 a 10, con 0 a indicare "nessun dolore" e 10 che corrisponde al "peggior dolore percepibile". Complessivamente, sono stati inclusi nello studio 30 pazienti di entrambi i sessi. Tutti i pazienti sono stati trattati con una combinazione di 5mg/10mg di ossicodone e 325mg di paracetamolo (OxyIR/Par), somministrata una o due volte al giorno. La formulazione con la dose più alta di ossicodone è stata prescritta solo ai pazienti che hanno riportato un punteggio NPRS di dolore di almeno 8 su 10. Prima di iniziare la terapia con OxyIR/Par, è stato chiesto ai pazienti di valutare la qualità del sonno utilizzando una scala da 0 a 4, dove 0 indica "insufficiente", 1 "scarsa", 2 "sufficiente", 3 "buona" e 4 "molto buona".
Durante la visita iniziale (T0), i 30 pazienti sono stati valutati anche per la stitichezza utilizzando la Constipation Assessment Scale (CAS), e per la funzione intestinale e la qualità della vita utilizzando, rispettivamente, i questionari Bowel Function Index (BFI) e Patient Assessment of Constipation Quality of Life (PAC-QoL). Il questionario CAS include otto domande, per ognuna delle quali il paziente fa una autovalutazione, riportando "nessun problema" con il punteggio 0, "qualche problema" con il punteggio 1, o "problema grave" con il punteggio 2. Questi punteggi sono poi sommati per ottenere un dato cumulativo, che può variare da 0 (nessuna stitichezza) a 16 (peggior stitichezza possibile). Con il questionario BFI, la facilità della defecazione, la sensazione di evacuazione intestinale incompleta e il giudizio personale sulla stitichezza vengono valutati per i 7 giorni precedenti alla visita, utilizzando una scala numerica da 0 a 100 dove 0 corrisponde a "nessun problema” e 100 corrisponde al "problema più grave in assoluto". Infine, con il questionario PAC-QoL, la stitichezza viene misurata nel tempo basandosi su 4 sottoscale: Disagio fisico, Disagio psicosociale, Preoccupazioni e Soddisfazione. Questo questionario è composto da 28 domande, ciascuna valutata su una scala da 5 punti.
La valutazione longitudinale si è concentrata sugli eventi avversi correlati alla terapia combinata di ossicodone e paracetamolo (in particolare nausea, sonnolenza e confusione), osservati in intervalli di 30 e 60 giorni. Lo studio ha seguito il progresso dei pazienti attraverso quattro timepoints a partire dall’inizio del trattamento (T0). Dopo un mese di trattamento (T1), è iniziata la somministrazione della terapia fissa di OxyIR/Par bis in die. La stessa terapia analgesica, quando necessario, è stata assunta dai pazienti anche al bisogno (prn).
Il questionario BFI è stato somministrato all’inizio e al termine dello studio, mentre il PAC-QoL è stato utilizzato dal baseline fino al T3. Durante e dopo il trattamento, sono state effettuate valutazioni telefoniche per monitorare eventuali cambiamenti nella qualità del sonno, utilizzando la stessa scala di valutazione descritta in precedenza.
Analisi statistica
La statistica descrittiva è stata utilizzata per analizzare le caratteristiche demografiche di base. Le variabili continue sono state riassunte per numero di pazienti, media e deviazione standard (DS). La NPRS è stata utilizzata per misurare il dolore, con valori compresi tra 0 e 10. La qualità del sonno è stata valutata utilizzando una scala da 0 a 4. Il punteggio CAS è stato utilizzato per misurare la stitichezza, con una scala da 0 a 16. I dati relativi al dolore, alla qualità del sonno e al CAS sono stati analizzati longitudinalmente utilizzando il test di Friedman con l’analisi post-hoc di Dunn. Per valutare la funzione intestinale nei pazienti trattati con oppioidi per il dolore, è stato utilizzato il BFI, con valori compresi tra 0 e 100, calcolato come media delle tre variabili descritte sopra; i dati dei pazienti a T0 vs T4 sono stati analizzati utilizzando il two-tailed Wilcoxon matched-pairs signed rank test. Per valutare longitudinalmente la qualità della vita in presenza di stitichezza, è stato utilizzato il questionario PAC-QOL ad ogni visita; i dati dei pazienti a T0 vs T3 per ciascuna sottoscala sono stati analizzati utilizzando il Wilcoxon matched-pairs signed rank test corretto per FDR. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando GraphPad Prism v10.1.1 (GraphPad, San Diego, CA, USA). I valori di p < 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.
Risultati
Lo studio ha coinvolto un totale di 30 pazienti con un rapporto maschi-femmine di 1:2. L’età media dei partecipanti era di 70,13 ± 9,86 anni, con un’età compresa tra 51 e 88 anni. I pazienti presentavano varie fonti di dolore patologico descritte in Tabella I. Per quanto riguarda le comorbilità, 8 pazienti non avevano condizioni comorbide, mentre i restanti 22 avevano una o più delle seguenti comorbilità: artrite reumatoide (AR), diabete, disfunzione tiroidea, osteoporosi, claudicatio intermittens dovuta a malattia arteriosa periferica (IPB), malattia renale cronica (IRC) e cancro alla prostata (Tab. I). Per quanto riguarda le terapie analgesiche concomitanti, 7 pazienti non ricevevano alcun trattamento analgesico aggiuntivo, mentre agli altri 23 erano stati prescritti steroidi o pregabalin in associazione con duloxetina o una combinazione di due o più di questi farmaci.
A partire dal primo mese di follow-up (T1), 6 pazienti su 30 hanno ricevuto OxyIR/Par anche al bisogno. Dopo 60 giorni (T2), il numero di pazienti che hanno ricevuto la terapia analgesica prn è aumentato a 7 su 30. Al T3, previsto 120 giorni dopo il T0, 5 pazienti su 30 stavano ancora ricevendo la terapia analgesica prn; e al T4, corrispondente all’ultima visita di follow-up a 180 giorni, 4 pazienti su 30 erano ancora in terapia analgesica prn.
L’analisi dell’effetto della terapia con ossicodone e paracetamolo sul livello di dolore dei pazienti (N = 30) ha mostrato che la terapia somministrata ha ridotto significativamente il livello di dolore, come indicato dal punteggio NPRS (p < 0,0001) (Fig. 1a). Inoltre, la valutazione longitudinale dei cambiamenti nelle misurazioni della scala NPRS tra i diversi timepoints (da T0 a T4) ha rivelato una significativa variazione nei punteggi NPRS tra il T0 e i successivi timepoints (T2, T3, T4) (p aggiustato < 0,0001). La differenza nei punteggi del dolore è rimasta significativa anche dopo la somministrazione di ossicodone/paracetamolo, in particolare tra T1 e T3 (p aggiustato = 0,0006), T1 e T4 (p aggiustato < 0,0001) e T2 e T4 (p aggiustato = 0,0009), evidenziando l’efficacia dell’intervento nel tempo.
Nello stesso gruppo di studio (N = 30 pazienti), l’analisi dell’effetto della terapia con OxyIR/Par sulla qualità del sonno ha rivelato un significativo miglioramento nella percezione della qualità del sonno (p < 0,0001) (Fig. 1b). In particolare, il confronto a coppie ha mostrato un aumento significativo nella qualità del sonno tra T0 e i successivi timepoints (T2, T3, T4) (p aggiustato < 0,05). Inoltre, con la somministrazione di OxyIR/Par la differenza nella qualità del sonno è rimasta significativa (T1 vs T4, p aggiustato = 0,0015).
Alla visita iniziale (T0), 13 pazienti su 30, corrispondenti al 43% del gruppo di studio, presentavano stitichezza. Durante il primo follow-up dopo 1 mese (T1), in 26 pazienti esaminati su 30, la terapia combinata con OxyIR/Par, sebbene efficace nel gestire il dolore cronico, è stata associata a effetti collaterali comuni legati all’uso degli oppioidi come nausea (nel 13% dei pazienti), sonnolenza (nel 20%) e confusione (nel 10%), mentre la percentuale di pazienti affetti da stitichezza non è cambiata. Tranne la stitichezza, gli altri effetti collaterali sono scomparsi dopo circa due giorni e non sono stati riscontrati durante le successive visite di follow-up. Solo il 13% dei pazienti (4 su 30) esaminati al T1 non ha riportato alcun effetto collaterale con la terapia somministrata.
Un aspetto di particolare interesse è stato l’analisi longitudinale della stitichezza, il più comune effetto collaterale riportato. Dei 30 pazienti, tredici, in base al loro punteggio CAS, hanno necessitato di trattamento con 0,2 mg di naldemedina pro die per la loro stitichezza. I dati di questo gruppo sono stati utilizzati per un’analisi longitudinale al fine di valutare l’efficacia del trattamento sui sintomi correlati alla stitichezza. L’analisi dell’effetto della terapia somministrata sul punteggio CAS ha rivelato che sei mesi di trattamento con OxyIR/Par e naldemedina hanno portato a un significativo miglioramento dei sintomi di stitichezza in questi pazienti (p < 0,0001) (Figura 2a). I confronti tra i vari timepoints hanno evidenziato una significativa riduzione nel punteggio CAS tra T0 e i successivi timepoints (T2, T3, T4) (p aggiustato < 0,005). Inoltre, la terapia ha mostrato un miglioramento consistente nel punteggio di stitichezza tra T1 e T4 (p aggiustato = 0,0001) e tra T2 e T4 (p aggiustato = 0,0433).
Inoltre, l’analisi dell’effetto della terapia somministrata sul punteggio BFI tra T0 e T4 ha mostrato una significativa riduzione nel punteggio della scala di valutazione BFI tra l’inizio e la fine dello studio (p = 0,0002) (Fig. 2b). Pertanto, i risultati suggeriscono che la combinazione di OxyIR/Par e naldemedina ha portato a una variazione significativa e statisticamente rilevante nei punteggi BFI, evidenziando l’efficacia dell’intervento nel migliorare la funzione intestinale e i sintomi correlati alla stitichezza.
La terapia con OxyIR/Par, associata a naldemedina, ha mostrato un notevole miglioramento nella qualità della vita correlata alla stitichezza, come evidenziato dai significativi miglioramenti in diversi domini del questionario PAC-QoL durante lo studio. In particolare, i sintomi di disagio fisico, psicosociale e le preoccupazioni hanno mostrato un costante miglioramento tra T0 e T3 (p < 0,005), mentre il dominio della soddisfazione ha visto un aumento più marcato dopo il T2 (p < 0,0009).
Nella Tabella II, è possibile notare che al baseline il punteggio medio del PAC-QoL per il disagio fisico era di 2,846 ± 0,555, ridotto significativamente a 1,5 ± 0,323 dopo 120 giorni di trattamento (p = 0,000488). Analogamente, il punteggio medio del PAC-QoL per il disagio psicosociale è diminuito da 2,681 ± 0,417 al T0 a 1,154 ± 0,264 al T3 (p = 0,000244). Il dominio delle “preoccupazioni e problemi” ha mostrato una significativa diminuzione nei punteggi medi da 2,308 ± 0,467 al T0 a 1,112 ± 0,223 al T3 (p = 0,000244). Per quanto riguarda la soddisfazione, si è osservato un aumento nei punteggi medi del PAC-QoL da 1,321 ± 0,259 al T0 a 2,410 ± 0,146 al T3 (p = 0,000244).
Discussione
Questo studio osservazionale fornisce una nuova prospettiva sull’applicazione nel mondo reale nel contesto del dolore cronico non oncologico di un approccio terapeutico con formulazioni orali di OxyIR/Par in associazione con naldemedina, mettendo in luce sia l’efficacia che la soddisfazione del paziente nella gestione della stitichezza. Nel presente studio condotto in 30 pazienti, prevalentemente donne (20 su 30), con un’età media di 70,13 anni, la terapia combinata di ossicodone e paracetamolo ha dimostrato una significativa efficacia nel trattamento del dolore cronico. L’analisi dei livelli di dolore, valutata tramite la scala NPRS, ha rivelato una riduzione significativa dopo l’inizio della terapia, sottolineando il suo impatto positivo nel tempo. Lo studio ha inoltre evidenziato miglioramenti nella qualità del sonno, rafforzando i benefici multifattoriali della terapia con OxyIR/Par. Questi risultati sono in linea con quanto riportato in letteratura, dove l’uso di ossicodone e altri analgesici oppioidi, da soli o in combinazione con paracetamolo, ha dimostrato efficacia nel trattamento delle condizioni di dolore cronico. Gli studi hanno costantemente riportato gli effetti analgesici sinergici della combinazione di ossicodone e paracetamolo, fornendo evidenze robuste del loro ruolo nella gestione del dolore 26,27,35. Inoltre, l’impatto positivo sulla qualità del sonno è in linea con gli studi che enfatizzano l’interconnessione tra il sollievo dal dolore e il miglioramento della qualità del sonno nelle persone con dolore cronico 36,37. Tuttavia, l’uso prolungato degli oppioidi è spesso associato a cambiamenti fisiologici nel tratto gastrointestinale, che favoriscono lo sviluppo della stipsi. In un caso riportato, lo sviluppo della stipsi è stato attribuito al trattamento con ossicodone e ossicodone/paracetamolo per il dolore spinale causato da aracnoidite 38. I dati disponibili suggeriscono che i pazienti che utilizzano terapie croniche con oppioidi non sviluppano resilienza o adattamento agli effetti gastrointestinali indesiderati associati all’uso prolungato degli oppioidi 39. Questo sottolinea la necessità di monitorare attentamente e gestire questa condizione debilitante.
Nel presente studio, il 43% dei pazienti ha riportato già costipazione prima dell’inizio della terapia analgesica. È importante notare che la percentuale di persone affette da stitichezza non è cambiata con l’aggiunta della formulazione orale di OxyIR/Par al piano terapeutico; al contrario, la valutazione longitudinale della stitichezza ha mostrato un miglioramento significativo con l’aggiunta di un farmaco PAMORA alla terapia antalgica. Diversi trial clinici hanno valutato l’efficacia di diverse formulazioni orali di ossicodone e paracetamolo nel sollievo dal dolore cronico non correlato al cancro 12,25,40. Tutti questi studi hanno dimostrato l’efficacia nel gestire il dolore moderato-severo con effetti collaterali tollerabili; tuttavia, nessuno di essi si è concentrato sull’approfondita valutazione della costipazione da oppioidi nel loro contesto. Per i pazienti con OIC, l’American Gastroenterological Association raccomanda l’uso di lassativi come agenti di prima linea 18. Tuttavia, non esistono dati clinici scientificamente robusti sull’uso di lassativi per il trattamento o la prevenzione della costipazione da oppioidi nei contesti di cure palliative. Infatti, gli agenti da banco non agiscono sui recettori MOR e spesso non sono efficaci 30. Quattro farmaci con prescrizione sono stati approvati dalla FDA negli USA come trattamento di seconda linea della OIC negli adulti con dolore cronico non oncologico: lubiprostone, un attivatore del canale del cloro, e tre PAMORA, ovvero metilnaltrexone, naloxegol e naldemedina. In Italia, solo questi PAMORA sono specificamente approvati per l’uso nella costipazione da oppioidi 41. Tutti questi farmaci sono considerati sicuri ed efficaci per il trattamento della costipazione da oppioidi, con solo alcuni effetti collaterali comunemente riportati, generalmente correlati al tratto gastrointestinale e come conseguenza attesa dell’azione lassativa (i.e. lieve o moderato dolore addominale, flatulenza, nausea e diarrea) 42.
Nel presente studio, l’uso della formulazione orale di ossicodone e paracetamolo per il trattamento del dolore cronico non oncologico nei pazienti non ha aggravato la loro costipazione; al contrario, l’aggiunta di naldemedina all’approccio terapeutico ha avuto successo non solo nell’alleviare i sintomi della costipazione già a partire dal T1, ma ha anche influenzato positivamente la qualità della vita correlata alla costipazione in questi pazienti, come dimostrato dai miglioramenti in vari domini del BFI e del questionario PAC-QoL. La terapia ha permesso una gestione efficace del dolore percepito senza necessità di modificare il trattamento con oppioide, affrontando i sintomi fisici e contribuendo a un benessere psicosociale ed emotivo più favorevole, alleviando preoccupazioni e migliorando la soddisfazione complessiva. Non sono stati segnalati effetti avversi durante il periodo dello studio e, in particolare, la soddisfazione dei pazienti con la gestione terapeutica della costipazione è aumentata significativamente dopo due mesi di trattamento ed è rimasta elevata al termine dei sei mesi. Nonostante la sua natura non controllata, il design longitudinale dello studio ha permesso un’esplorazione completa dell’efficacia nel mondo reale della terapia combinata di ossicodone e paracetamolo in associazione con naldemedina nella gestione del dolore cronico non oncologico e della OIC in questo gruppo di pazienti. L’assunzione di una terapia antalgica appropriata come OxyIR/Par ha permesso efficacia e un miglioramento del sonno nei pazienti trattati. Inoltre, i risultati attuali sono in linea con i dati provenienti dalla letteratura. Ad esempio, nello studio COMPOSE-3, pazienti con dolore cronico non oncologico, che ricevevano terapia fissa con oppioidi (≥ 30mg equivalenti di morfina orale) e soffrivano di OIC, sono stati trattati con 0,2 mg di naldemedina o placebo. Nel corso di 52 settimane, la terapia ha significativamente migliorato la qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL), misurata dal PAC-QoL 43. Inizio modulo
L’ampio utilizzo di questionari autocompilati in vari studi sulla OIC, tra cui ma non limitati al BFI e al PAC-QoL, sottolinea l’importanza delle prospettive e delle esperienze dei pazienti, offrendo preziose informazioni sull’impatto multifattoriale della OIC sulla vita quotidiana e sul benessere complessivo degli individui 44,45. In linea con questa considerazione, i risultati del presente studio suggeriscono collettivamente che la combinazione di ossicodone/paracetamolo e naldemedina sia promettente nella gestione efficace del dolore cronico, mitigando al contempo i sintomi correlati alla costipazione e migliorando il benessere complessivo dei pazienti.
Questo è il primo studio che offre preziose informazioni sull’applicazione reale di una formulazione orale di paracetamolo e ossicodone nella gestione del dolore cronico non oncologico e della costipazione associata. Tuttavia, devono essere considerati alcuni limiti: la natura osservazionale di questa indagine può introdurre potenziali bias e l’assenza di randomizzazione non tiene conto delle variabili confondenti. Inoltre, coorti più ampie e diversificate migliorerebbero la validità dei risultati e consentirebbero analisi di sottogruppi più robuste. L’assenza di un gruppo di controllo limita la capacità di confermare l’efficacia dell’intervento con la formulazione orale di OxyIR/Par per il dolore cronico non oncologico. Nonostante questi limiti, il presente studio presenta alcuni importanti punti di forza. Ad esempio, il periodo di follow-up di sei mesi permette di osservare i miglioramenti a medio-lungo termine, ponendo le basi per indagini future a lungo termine. Riconoscere la natura soggettiva dei sintomi sottolinea l’impegno dell’autore per una prospettiva centrata sul paziente, evidenziando l’importanza di adattare gli interventi alle esigenze individuali. L’utilizzo di due diverse scale per la valutazione della costipazione riflette un approccio completo, catturando la natura multifattoriale della costipazione e offrendo una comprensione più profonda del suo impatto. Infine, il focus dello studio sulla OIC offre preziose informazioni sul profilo di sicurezza del trattamento analgesico basato su OxyIR/Par in associazione con naldemedina, fornendo una base per considerazioni di sicurezza più ampie.
Affrontare i limiti e le considerazioni generali individuate potrebbe guidare le future direzioni di ricerca. In particolare, studi clinici randomizzati su larga scala con periodi di follow-up più lunghi, popolazioni di pazienti diversificate e outcomes standardizzati rafforzerebbero la base di evidenze sull’efficacia e la sicurezza delle formulazioni orali di OxyIR/Par nella gestione del dolore cronico. Inoltre, esplorare approcci personalizzati alla gestione del dolore e al miglioramento della costipazione, considerando le caratteristiche e le preferenze individuali dei pazienti, contribuirebbe a definire una strategia terapeutica centrata sul paziente.
Conclusioni
In conclusione, questo studio osservazionale fornisce nuove informazioni sull’applicazione nel mondo reale di una combinazione di ossicodone/paracetamolo e naldemedina per la gestione del dolore cronico non oncologico, evidenziando sia l’efficacia che la soddisfazione dei pazienti nella gestione della costipazione. La terapia combinata ha dimostrato un’efficacia significativa nella gestione del dolore, con notevoli riduzioni dei livelli di dolore durante il periodo di studio favorendo anche un miglioramento della qualità del sonno. È importante sottolineare che l’associazione con naldemedina ha alleviato i sintomi della costipazione, influenzando positivamente la qualità della vita nei vari domini valutati. Nonostante alcune limitazioni, l’impegno dello studio a una prospettiva centrata sul paziente e l’utilizzo di diverse scale di valutazione della costipazione contribuiscono a comprendere l’impatto multifattoriale della OIC. Le future ricerche dovrebbero concentrarsi su studi clinici randomizzati su larga scala e periodi di follow-up più lunghi per rafforzare la base di prove ed esplorare approcci personalizzati alla gestione del dolore e al miglioramento della costipazione.
Riconoscimenti
Realizzato con il supporto non condizionante di L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.
Contributo degli autori
G.L. ha raccolto, analizzato e interpretato i dati dei pazienti; ha redatto l’articolo, revisionato criticamente il suo contenuto, validato e infine approvato la versione dell’articolo da pubblicare.
Dichiarazione sulla disponibilità dei dati
Il dataset utilizzato per questo studio è accessibile previa ragionevole richiesta all’autore.
Storia
Ricevuto: 24 maggio 2024
Accettato: 25 settembre 2024
Figure e tabelle
Figura 1. Valutazione longitudinale della (a) Scala Numerica del Dolore (NRS) e (b) della qualità del sonno in una coorte di 30 pazienti con dolore cronico non oncologico non controllato. La linea tratteggiata rappresenta il punto di partenza della terapia con ossicodone e paracetamolo (5/10 mg + 325 mg). Il grafico riporta anche il valore di p del test di Friedman, utilizzato per valutare l’effetto della terapia somministrata sulla scala NRS (p < 0,0001) e sulla qualità del sonno (p < 0,0001) tra i vari timepoints.
Figura 2. Valutazione longitudinale della (a) Constipation Assessment Scale (CAS) e del (b) Bowel Function Index (BFI) nel gruppo di 13 pazienti con stitichezza. La linea tratteggiata rappresenta il punto di partenza della terapia con ossicodone e paracetamolo (5/10 mg + 325 mg) in associazione con naldemedina (0,2 mg). Il grafico riporta anche il valore di p del test di Friedman, utilizzato per valutare l’effetto della terapia somministrata sul punteggio CAS tra i vari timepoints (p < 0,0001), e il valore di p del Wilcoxon matched-pairs signed rank test, utilizzato per valutare l’effetto della terapia somministrata sul punteggio BFI tra T0 e T4 (p < 0,0001).
| Pazienti (N = 30) | |
|---|---|
| Maschi/Femmine | 10/20 |
| Età (anni, media ± DS) | 70,13 ± 9,86 |
| Fonti di dolore patologico | Lombalgia (n = 8), Osteoartrosi (n = 1), Lombosciatalgia (n = 2), Gonartrosi (n = 5), Coxartrosi (n = 3), Coxartrosi + Gonartrosi (n = 2), FBSS (n = 2), Radicolopatia lombosacrale (n = 4), Stenosi spinale (n = 2), Fibromialgia (n = 2) |
| Comorbidità | Nil (n = 8), IA (n = 14), Diabete (n = 5), Disfunzione tiroidea (n = 3), Osteoporosi (n = 2), IPB (n = 4), IRC (n = 2), Cancro alla prostata (n = 1) |
| Terapie analgesiche concomitanti | Nil (n = 7), steroidi (n = 10), pregabalin (n = 14), duloxetina (n = 5) |
| Abbreviazioni: FBSS, sindrome post-laminectomia; AR, artrite reumatoide; IPB, claudicatio intermittens dovuta a malattia arteriosa periferica; IRC, malattia renale cronica. | |
| PAC-QoL | T0 | T1 | T2 | T3 | P value (T0 vs T3) |
|---|---|---|---|---|---|
| Disagio fisico | 2,846 ± 0,555 | 2,308 ± 0,309 | 2,0 ± 0,228 | 1,5 ± 0,323 | 0,000488 |
| Disagio psicosociale | 2,681 ± 0,417 | 2,319 ± 0,293 | 1,923 ± 0,238 | 1,154 ± 0,264 | 0,000244 |
| Preoccupazioni | 2,308 ± 0,467 | 2,021 ± 0,354 | 1,748 ± 0,356 | 1,112 ± 0,223 | 0,000244 |
| Soddisfazione | 1,321 ± 0,259 | 1,5 ± 0,255 | 1,748 ± 0,125 | 2,410 ± 0,146 | 0,000244 |
| I punteggi del PAC-QoL sono espressi come media ± DS. I valori p rappresentano la significatività delle differenze tra il basale (T0) e il terzo timepoint (T3) per ciascun dominio, calcolato con il Wilcoxon matched-pairs signed rank test. | |||||
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