Introduzione
Le bone marrow lesions (BML), conosciute anche con il nome di edema osseo subcondrale, sono definite come un’alterazione dell’intensità di segnale del midollo osseo alla risonanza magnetica (RM), con un segnale elevato nelle sequenze fluid-sensitive (T2/proton density con fat suppression e short tau inversion recovery [STIR]) con o senza un basso segnale T1WI 1. Le BML possono verificarsi in molteplici contesti clinici, tra cui traumi, osteoartrosi (OA) e algodistrofia (meglio nota come Complex regional pain syndrome type I - CRPS-I), con conseguenze cliniche e prognosi variabili ma che possono anche causare limitazioni significative sulla qualità della vita dei pazienti 1. È quindi importante avere a disposizione e conoscere nel dettaglio le possibili opzioni terapeutiche.
Il neridronato (o acido neridronico) rientra tra queste opzioni, per i potenziali effetti benefici mostrati nel trattamento delle BML. Fa parte dei bifosfonati, una classe di farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, con conseguente riduzione del rimodellamento e del turn-over osseo, che fa di questi farmaci la classe più usata per il trattamento dell’osteoporosi 2. L’acido neridronico è un bifosfonato di ultima generazione che si lega fortemente alla matrice ossea, inibendo la funzione degli osteoclasti tramite induzione dell’apoptosi cellulare 2, 3. Il neridronato trovava le sue prime indicazioni in scheda tecnica per il trattamento dell’osteogenesi imperfetta e del morbo di Paget, condizioni caratterizzate da un elevato riassorbimento osseo. L’ampliamento dell’indicazione del farmaco all’algodistrofia, tuttavia, è relativa a un’attività del farmaco indipendente dagli osteoclasti che infatti in questa patologia non risultano attivati 4. Nello specifico l’efficacia del neridronatoè legata alla sua attività nella riduzione dell’infiammazione e del disturbo del microcircolo presenti nell’edema 5.
Nei prossimi paragrafi approfondiremo questa sua ultima indicazione cercando di rispondere a tre quesiti fondamentali: perché, quando e come utilizzare l’acido neridronico per il trattamento delle BML.
Perché
Il neridronato ha diversi effetti benefici sul metabolismo osseo, riducendo il rimodellamento osseo principalmente attraverso l’inibizione degli osteoclasti, le cellule responsabili del riassorbimento osseo, inducendo apoptosi negli osteoclasti e prevenendo l’apoptosi negli osteociti e negli osteoblasti. Come già detto i meccansimi che sottostanno all’algodistrofia sono differenti da quelli legati al riassorbimento osseo, ma è importante considerare il ruolo centrale che svolge l’osso nella patogenesi della patologia 6. Peraltro, algodistrofia e patologie caratterizzate da BML di tipo infiammatorio presentano molti aspetti in comune tanto da suggerire che si possano considerare assimilabili 6.
Il neridronato ha una particolare affinità per le aree ossee con edema e infiammazione, rendendolo particolarmente efficace nelle condizioni caratterizzate da BML e algodistrofia 1,7. Questa efficacia è dovuta alle caratteristiche distintive della molecola che si traducono essenzialmente nella affinità adeguata per l’idrossiapatite. Infatti, rispetto ad altre molecole con un’affinità troppo alta, il neridronato è in grado di legarsi e concentrarsi nella zona colpita senza disperdersi all’intero scheletro; viceversa, rispetto a molecole con affinità inferiore, il neridronato è in grado di raggiungere la concentrazione efficace in loco 7. Questa caratteristica permette al neridronato di determinare la remissione della malattia e di non fornire un solo effetto palliativo 8.
L’efficacia del neridronato nelle aree con edema osseo è dovuta alla sua capacità di penetrare nelle regioni ossee altamente vascolarizzate e infiammate, dove esercita un effetto inibitorio sulla produzione locale di intermedi dell’infiammazione e sui macrofagi, riducendo le citochine locali e contrastando il dolore 7.
Gli studi clinici hanno dimostrato che il neridronato può ridurre significativamente il dolore e migliorare la funzionalità nei pazienti con algodistrofia e altre sindromi caratterizzate da BML. Uno studio randomizzato controllato condotto da Varenna et al. su pazienti affetti da osteoartrosi ha evidenziato miglioramenti clinici significativi nei pazienti trattati con neridronato rispetto al placebo, con riduzione del dolore, miglioramento della funzione articolare e riduzione di BML 9. Lo stesso autore ha riportato in diversi articoli i risultati positivi ottenuti dall’utilizzo di neridronato per il trattamento dell’algodistrofia 7,8,10.
Dove
Le BML possono manifestarsi in diversi contesti clinici, ognuno dei quali caratterizzato da specifiche caratteristiche radiologiche, cliniche e prognostiche, e con diverse indicazioni per l’uso dell’acido neridronico. Nel caso di contusioni ossee acute (o bone bruise), come ad esempio quelle rilevabili a livello del compartimento laterale associate classicamente a lesione del legamento crociato anteriore, ma anche dovute a traumi diretti, il neridronato non è indicato. Queste lesioni tendono a risolversi spontaneamente con il riposo e il trattamento conservativo, e non ci sono studi clinici che dimostrino l’efficacia dei bifosfonati sul bone bruise 11. Mancano evidenze conclusive anche riguardo l’utilizzo dei bifosfonati in caso di osteonecrosi e fratture subcondrali da insufficienza (subchondral insufficiency fracture of the knee, SIFK), dove però l’utilizzo potrebbe essere considerato in considerazione delle alternative disponibili, rappresentate essenzialmente dalla sostituzione protesica 12. Per quanto riguarda le BML associate ad osteoartrosi, per quanto manchi una chiara e conclusiva raccomandazione, ci sono evidenze a supporto dell’uso del neridronato. Lo studio condotto da Varenna ha mostrato che il neridronato può ridurre il dolore e migliorare la funzionalità articolare nei pazienti con osteoartrosi. Anche in questi casi l’efficacia è probabilmente maggiore nelle fasi iniziali, quando edema, necrosi, e infiammazione sono presenti 9. Infine, nell’algodistrofia (o CRPS-I) e in altre patologie caratterizzate primariamente da edema osseo diversi trial clinici hanno dimostrato l’efficacia dell’acido neridronico. Diversi case reports hanno mostrato l’efficacia del neridronato per via endovenosa per il trattamento della “Regional migratory osteoporosis” e della osteoporosi transitoria dell’anca 13-15. L’acido neridronico per via endovenosa è stato studiato anche per il trattamento della CRPS-I in uno studio randomizzato controllato contro placebo. In questo studio Varenna et al. 16 hanno dimostrato la terapia con neridronato era associata a un beneficio clinico maggiore e più duraturo rispetto al placebo, e in un altro studio hanno riportato che i fattori predittivi di una riposta al trattamento sono una patologia trattata in fase precoce, una algodistrofia associata a una frattura, e un sottotipo definito “caldo” della patologia 17. Successivamente, Varenna et al. 7 ha condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sull’utilizzo intramuscolare del neridronato vs placebo nel trattamento CRPS-1. I risultati hanno mostrato che anche la somministrazione intramuscolare di neridronato ha significativamente ridotto il dolore e migliorato la funzione nei pazienti rispetto al placebo. Il trattamento è stato ben tollerato, con effetti avversi minimi. Lo stesso gruppo ha condotto uno studio di estensione a lungo termine valutando l’efficacia e la sicurezza del trattamento con neridronato nei pazienti con CRPS-1. I risultati hanno confermato che il neridronato mantiene la sua efficacia nel tempo, con miglioramenti duraturi nel dolore e nella funzione. Il profilo di sicurezza è risultato favorevole, con pochi effetti avversi gravi 8. Un recente studio “real-life” condotto da Adami et al. ha dimostrato come il neridronato fosse associato con un rapido e progressivo miglioramento dei sintomi in oltre 100 pazienti affetti da CRPS, e che questo miglioramento si manenteva fino a 3 anni di follow-up 10. I predittori di una migliore risposta clinica erano un precoce miglioramento dei sintomi, la localizzazione della patologia agli arti inferiori, l’assenza di fattori predisponenti e il sesso maschile.
Come
Quando indicato, il trattamento con neridronato dovrebbe essere iniziato il prima possibile per massimizzare i benefici clinici 17. In particolare, si raccomanda l’inizio della terapia entro i 4 mesi dall’insorgenza dell’algodistrofia (RCP) 18.
La posologia può variare in base alla via di somministrazione:
- endovenosa (EV): per l’acido neridronico (Nerixia®) 100 mg concentrato per soluzione per infusione EV la dose raccomandata è di 100 mg al giorno ogni 3 giorni per un totale di 400 mg di neridronato, somministrati in infusione EV lenta (almeno 2 ore) previa diluizione in 250-500 ml di soluzione fisiologica;
- intramuscolare (IM): nei casi in cui si ritenga appropriato il trattamento domiciliare con acido neridronico (Nerixia®) 25 mg soluzione iniettabile, la dose cumulativa (400 mg) può essere frazionata in dosi di 25 mg/die (1 fiala) da somministrare per via intramuscolare per 16 giorni consecutivi, o per 4 giorni a settimana (ad es. da lunedì a giovedì, con sospensione da venerdì a domenica) per 4 settimane consecutive 12.
È importante ricordarsi di correggere contestualmente eventuali deficit di vitamina D, se presenti.
Come tutti i bifosfonati, l’acido neridronico può causare effetti avversi. I più comuni includono sintomi simil-influenzali, dolore muscoloscheletrico e reazioni nel sito di iniezione. I sintomi simil-influenzali, come febbre, malessere, e dolori muscolari, sono particolarmente frequenti e generalmente si manifestano entro le prime 24-48 ore dalla somministrazione del farmaco. Questi sintomi sono solitamente autolimitanti, ma possono portare il paziente a sospendere precocemente la terapia, con conseguente perdita dell’efficacia terapeutica. Per evitare e ridurre questo rischio è raccomandato informare adeguatamente il paziente riguardo la possibile insorgenza di questi sintomi, che possono essere gestiti con l’uso di farmaci come paracetamolo, farmaci anti-infiammatori non steroidei, o corticosteroidi.
Effetti avversi più rari, ma gravi, comprendono l’osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche del femore. Tali complicanze sono riportate in letteratura in seguito a trattamenti prolungati con bifosfonati, e attualmente non risultano descritti casi di osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche del femore in seguito ai dosaggi terapeutici raccomandati per il trattamento della CRPS-I.
Conclusioni
Il neridronato rappresenta una promettente opzione terapeutica per le BML, grazie alla sua elevata affinità ossea, in particolare nelle condizioni di algodistrofia e osteoartrosi. La sua efficacia nel ridurre il dolore e migliorare la funzione articolare si basa sull’utilizzo precoce e corretto del farmaco ed è supportata da evidenze cliniche. Il meccanismo d’azione del neridronato in queste patologie è indipendente dalla sua capacità antiriassorbitiva e legato invece alla attività specifica su edema infiammatorio. Rimane fondamentale per assicurare l’aderenza e la persistenza alla terapia informare i pazienti dei possibili effetti avversi, di come gestirli e di come non rappresentino motivo di sospensione del trattamento. Il trattamento tempestivo e appropriato con neridronato può essere curativo e può migliorare significativamente la qualità della vita dei pazienti affetti da queste condizioni dolorose.
Fonti di finanziamento
Nessuna.
Contributo degli Autori
L.A.: concettualizzazione, scrittura; S.Z.: revisione
Dichiarazione etica
Non applicabile.
Storia
Ricevuto: 6 settembre 2024
Accettato: 25 settembre 2024
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